2023 Avtor: Agatha Gilson | [email protected]. Nazadnje spremenjeno: 2023-05-21 04:51
Nove raziskave kažejo, da interakcija med izražanjem genov v posteljici in porodniškimi ali novorojenčnimi zapleti lahko poveča tveganje za shizofrenijo.
Dr. Daniel Weinberger
Preiskovalci so ugotovili, da je izražanje genov za tveganje za shizofrenijo v posteljici še posebej obogateno zaradi moških potomcev, kar lahko razloži višjo pojavnost bolezni pri moških.
Rezultati poudarjajo pomen posteljice pri tveganju za shizofrenijo in morda v nevarnosti za druge motnje, ki prevladujejo moški, na primer motnjo z avtizmom in pomanjkanjem pozornosti / hiperaktivnostjo, Daniel R. Weinberger, dr. Med., Direktor in izvršni direktor Inštituta za razvoj možganov Lieber, in profesor za nevrologijo, psihiatrijo in nevroznanost z medicinske fakultete Univerze Johns Hopkins, Baltimore v Marylandu, je povedal Medscape Medical News.
"Jasno je, da posteljica na osnovni molekularni ravni posreduje neko genetsko tveganje za razvojne vedenjske motnje, " je dejal Weinberg.
Kljub temu pa posteljica ostaja "globoko zapostavljena. To je edini organ, odvzet iz človeškega telesa, ki ga rutinsko ne pošljejo v laboratorij na pregled, ampak ga običajno zavržejo, " je dejal.
Študija je bila objavljena na spletu 28. maja v reviji Nature Medicine.
Tako genetski kot okoljski dejavniki vplivajo na tveganje za shizofrenijo. Toda raziskovalci so se že dolgo spraševali, kako so ta tveganja povezana.
"Vprašanje je, ali gre za neodvisne dejavnike tveganja ali gre za dejavnike tveganja, ki dejansko pretiravajo medsebojni učinki, kar je načelo interakcije gensko okolje?" je dejal Weinberger.
Za preučevanje interakcij genskih in okoljskih tveganj so raziskovalci uporabili več velikih vzorcev. V vzorec "odkritja" je bilo vključenih 501 nepovezanih belih odraslih ameriških državljanov (234 s shizofrenijo in 267 zdravih oseb), ki so bili udeleženi v študiji o šizofreniji brazilskega raziskovanja možganske motnje na Nacionalnem inštitutu za duševno zdravje.
V študijo je bilo vključenih tudi več kot 2000 nepovezanih odraslih posameznikov v štirih vzorcih podvajanja iz Italije, Nemčije in Japonske. Dva so sestavljali samo bolniki s shizofrenijo, dva pa bolniki s shizofrenijo in kontrolne osebe.
Raziskovalci so izračunali kumulativno oceno poligenih tveganj (PRS) za vsakega udeleženca. To je merilo genskega tveganja, izračunano kot tehtana vsota alelov tveganja za shizofrenijo iz nedavnih študij asociacije na celotni genom (GWAS).
Na začetku so izbrali ustrezne gene, ki se preslikajo na lokse PRS1. Po Weinbergerjevem mnenju je imel PRS1 na podlagi pomembnih alelov GWAS pomen P <5 X 10 -8.
Raziskovalci so preučili interakcijo med PRS in zgodnjimi življenjskimi zapleti (ELC), ki so pogoji med nosečnostjo, porodom, porodom in novorojenčkom, ki so lahko škodljivi za potomce.
Takšni zapleti vključujejo hipoksijo, preeklampsijo, intrauterino omejitev rasti, predponi posteljice, porod v krši in prezgodnji porod.
Raziskovalci so ocenili ELC z medicinsko kartoteko in osebnimi intervjuji. Uporabili so tudi dobro potrjen McNeil-Sjöströmov vprašalnik, v katerem je vsakemu ELC dodeljena stopnja resnosti od 1 do 6. Stopnje resnosti odražajo stopnjo ugotovljene potencialne škode za centralni živčni sistem potomcev.
ELC z resno težo ≥4 veljajo za potencialno očitno škodljive dejavnike ali dejavnike, ki so pomembni pri stresu ploda.
Raziskovalci so posameznike razdelili na kvintile na podlagi njihovih ravni PRS1 in določili razmerje kvot, povezano s tem, da so v vsakem kvintilu, v primerjavi z najnižjim kvintilom v odsotnosti in v prisotnosti ELC.
Preiskovalci, odgovorni za zaposlovanje in klinično oceno kontrolnih oseb in pacientov, so bili slepi za svoje PRS in ELC.
V vzorcu odkritja so rezultati pokazali interakcijo med PRS1 in ELC pri bolnikih s shizofrenijo. Tveganje ali "odgovornost" za shizofrenijo, ki jo predstavlja PRS1, je bilo več kot petkrat večje pri osebah z ELC v primerjavi z osebami brez.
Weinberger je dejal, da lahko brez informacij o zgodnjih zapletih "napovedujete približno 3-odstotno verjetnost" shizofrenije. "Toda če veste, kdo ni imel zapleta v zgodnjem življenju, in primerjate to s tistim, ki ga je storil, se pričakovanje odgovornosti za napovedanje petkratno poveča."
Raziskovalci so preučevali, ali je prišlo do interakcije med genskim tveganjem in ELC pri stopnjah 2–10 PRS, ki so bile zgrajene iz alelov, ki kažejo povezavo s shizofrenijo, vendar na nižjih statističnih ravneh (tj. Povezave niso bile pomembne po GWAS).
Ugotovili so, da se od odvisnosti od ELC-ja pri spremembi tveganja za shizofrenijo, ki jo predstavlja PRS, postopoma zmanjšuje in da je PRS2 - ki je skupaj s PRS1 pokazal najmočnejšo povezanost s shizofrenijo pri GWAS (P <1 × 10–6) - edini drugi PRS za interakcijo z ELC-ji.
Weinberger je poudaril, da je pri napovedi pomembna resnost zapletov in ne njihova pogostost.
Ugotovitve so bile v bistvu enake pri štirih vzorcih podvajanja.
Raziskovalci so izvedli tudi analize sekvence RNA v tkivu posteljice, zbrane na kalifornijski univerzi v San Franciscu. Vzorci so prišli iz zapletenih nosečnosti in tudi običajnih nosečnosti.
Ugotovili so, da so geni v regijah genoma, ki so jih v kliničnih vzorcih pokazali v interakciji z ELC, "veliko bolj obilno izraženi" v posteljicah iz zapletenih nosečnosti v primerjavi z običajnimi, je dejal Weinberger.
Primerjali so tudi gensko izražanje v vzorcih posteljice, odvzetih pri moških in ženskah. Ugotovili so, da so geni, povezani s shizofrenijo, ki delujejo z ELC, veliko bolj dramatično izraženi v posteljici potomcev samcev kot pri potomcih ženskega spola.
"To je zelo dramatična ugotovitev. Že dolgo vemo, da so vse te razvojne motnje dva do štirikrat pogostejše pri moških kot pri ženskah in nikoli nismo razumeli, kako bi to lahko bilo, " je dejal.
Na tej točki raziskovalci niso prepričani, kaj je posledica spolne razlike v ekspresiji placentnega gena, je dejal Weinberger.
Njegova ekipa je preučila potencialno vlogo odziva na stres v posteljici. Številni dejavniki lahko pritisnejo na posteljico, vključno z izpostavljenostjo virusu ali kajenju.
Ugotovili so, da bolj ko se geni shizofrenije izražajo v posteljici, bolj se ustvari imunski odziv.
"Ti učinki v posteljici na koncu pomenijo tveganje za plod, " je dejal Weinberger.
Čeprav raziskovalci že dolgo vedo, da je prenatalna oskrba ključnega pomena za zgodnji otrokov razvoj, "mislim, da na molekularni in genetski ravni še nikoli nismo imeli vpogleda, kako se to dogaja v posteljici, " je dejal.
"Nekdo je nekoč rekel, da se manjkajoča povezava med materinim tveganjem in razvojem možganov ploda že dolgo skriva pred očmi. Zdaj vemo, da gre za posteljico, " je dejal.
Ti novi rezultati ustvarjajo nešteto vprašanj, ki bi, če bi nanje odgovorila, lahko dala vpogled v to, kako posteljico narediti bolj zdravo, je dejal Weinberger.
"Če bomo lahko obrnili nekaj, kar je videti kot posteljica in genomsko tveganje za stres, bomo morda preprečili pojav nekaterih teh stanj pri nekaterih ljudeh, " je dejal.
V ta namen preiskovalci uporabljajo tehnologijo matičnih celic, da ustvarijo "majhne posteljice" pri ljudeh z velikim tveganjem za placentni stres, da bi poskušali ugotoviti, kaj se dogaja v teh celicah že zelo zgodaj v njihovem razvoju.
Weinberger napoveduje, da bo spremljanje stanja posteljice in ugotavljanje, kaj je lahko tvegan prag izražanja genov v tem organu, postalo "novo področje raziskav."
"To je prvi namig na zemljevid poti, ki bi lahko vodil do neke vrste preprečevanja. To preprečuje biologijo tveganja veliko preden se tveganje resnično ugotovi, " je dejal.
Avtorji ugotavljajo, da pogostost ELC-jev v študijskih vzorcih morda ni reprezentativna za pogostost splošne populacije.
Weinberger je tudi opozoril, da se porodniški ali novorojenčni zapleti pojavijo v približno 15 do 20% nosečnosti in da v večini primerov ti ne vodijo do negativnih rezultatov.
Christopher A. Ross, doktor medicine, profesor psihiatrije in vedenjskih ved, Johns Hopkins Medicine, Baltimore, Maryland, je komentiral študijo za Medscape Medical News.
"Mislim, da gre za eno najpomembnejših študij psihiatrične genetike v zadnjih nekaj letih, " je dejal.
Raziskovalci so vedeli, da geni veliko prispevajo k tveganju za shizofrenijo, vendar so domnevali, da gre za gene v možganih, saj je shizofrenija možganska motnja, je dejal Ross.
"Toda ta študija združuje idejo, da del tega genetskega prispevka k shizofreniji dejansko izvira iz genov, ki se pretežno izražajo v posteljici, " je komentiral.
Raziskovalci so tudi vedeli, da okoljski dejavniki - na primer podhranjenost ali okužbe - med nosečnostjo prispevajo k tveganju za shizofrenijo in da se zdi, da pri ljudeh obstajajo subtilne razvojne nepravilnosti, še preden imajo simptome shizofrenije.
"Po mojem mnenju ta študija v bistvu sestavlja vse te pomembne koščke in jih sestavlja na povsem nepričakovan način, " je dejal Ross. "Pravi, da če materina posteljica ne deluje optimalno, to prispeva k tveganju za shizofrenijo."
Čeprav je to "prvi korak, je ekstrapoliranje teh ugotovitev na možnosti zdravljenja" navdušujoče, "je dejal Ross.
"Ta študija odpira toliko različnih novih načinov razmišljanja o shizofreniji, novih načinih preiskovanja in potencialno novih preventivnih posegih, " je komentiral.
Glede na te rezultate bodo psihiatri morda želeli "več govoriti" s kolegi iz porodništva in pediatrije o izogibanju porodniškim zapletom, je dejal.
Avtorska potrdila o finančni in drugi podpori so navedena v izvirnem članku. Dr Weinberger in dr. Ross nista razkrila ustreznih finančnih odnosov.
Nat Med. Objavljeno na spletu 28. maja 2018. Izvleček
Za več novic Medscape Psychiatry se nam pridružite na Facebooku in Twitterju.
